Ядерная физика у большинства людей продолжает ассоциироваться с гибельными взрывами и атомными ледоколами, но на самом деле возможности для применения свойств частиц поистине безграничны — сегодня в Институте ядерной физики СО РАН работает установка для развития БНЗТ — бор нейтронозахватной терапии. Эта методика позволяет новейшим способом лечить рак. Осталось совсем немного, чтобы этот метод завоевал весь мир. В Японии уже работают две клиники БНЗТ, а в скором времени по всему миру их откроется еще 4, и началось изготовление установки для клиники в Москве.
В национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России к 2024 году появится такой метод лечения раковых опухолей, как БНЗТ — без хирургического вмешательства эпитепловые нейтроны уничтожают раковые клетки — внутри каждой из них происходит мини-ядерный взрыв, который не выходит за пределы клетки. Как это происходит, рассказал 30 июня редакции «Курьер. Среда. Бердск» главный научный сотрудник ИЯФ СО РАН Сергей Таскаев.
- Чем уникален метод БНЗТ? Известно довольно много методов лечения рака — все они дают результаты, но тем не менее онкология по-прежнему неизлечима. Как может помочь онкобольному бор-нейтронозахватная терапия?
- У любого заболевания есть разные способы лечения. У онкологии это хирургия, химиотерапия, рентген, протонная терапия, тяжело-ионная терапия. Человечество постоянно придумывает новые методы борьбы с болезнью. Собственно, сама бор-нейтронозахватная терапия была предложена 85 лет назад, а сегодня она становится и стала новым методом лечения раковой опухоли. С прошлого года в Японии заработали две специализированные клиники.
Сегодня мы применяем разные методы лечения: хирургический, то есть вырезание, рентген или более современные установки на основе ускорителей электронов — кибернож, гамма-нож. Они испускают гамма-излучение, которое воздействуют на опухолевые клетки, разрушая их. Клетки здоровой ткани сохраняют тем, что облучение узким пучком гамма-излучения облучают проводят с разных сторон, фокусируя его на опухоль. Есть еще один тип ионизирующего излучения — протоны. Если гамма-лучи по своему пути постоянно выделяют дозу энергии, ионизируют вещество, то протоны имеют такую специфическую способность, как в зависимости от своей энергии выделять дозу на некоторой глубине, и эта характеристика заряженных частиц используется для того, чтобы лечить. Условно говоря, если опухоль на глубине 2 сантиметра, то требуются протонные пучки с определенной энергией, а если глубже, то с большей энергией. Таким образом, варьируя энергию, можно доставлять дозу в саму опухоль и разрушать ее. Это хорошо работает только на солидных опухолях — то есть на опухолях с четко очерченными границами, положение которых вы знаете.
Кроме солидных опухолей, есть метастазы, лечение которых сложно или просто невозможно. Метод БНЗТ позволяет также справляться с метастазами.
- Как работает метод БНЗТ?
- В бор нейтронозахватной терапии, как и в методе с гамма-лучами, с рентгеном, с протонной терапией, используются свойства частиц. В БНЗТ используются несколько удивительных свойств, которые подарила природа. Во-первых, это то, что нейтроны как нейтральные частицы, могут захватываться любыми атомными ядрами. Мы состоим из атомных ядер — железа, кислорода, азота, водорода. Любое атомное ядро характеризуется каким-то размером, и если нейтрон летит точно в атомное ядро, он захватывается им, и происходит ядерная реакция, подобная той, что используется человечеством в атомной энергетике или чтобы «бомбочку взорвать». Атомных ядер в таблице Менделеева со всеми изотопами тысячи, они все обладают своими характеристиками, особенностями. Из этой тысячи есть всего, скажем, 15 атомных ядер, которые умудряются захватывать нейтрон не только тогда, когда он летит лоб в лоб, прямо в атомное ядро, а когда пролетает рядом. Один из таких элементов — бор-10, который захватывает нейтрон тогда, когда тот пролетает на прицельном расстоянии больше, чем размер ядра, в сто раз. То есть вы можете вообще не иметь никакой подготовки по стрельбе из автомата Калашникова, строчить в разные стороны, а все пули прилетят в цель.
В результате захвата нейтрона этими ядрами происходит ядерная реакция с испусканием частиц, нейтронов и гамма-излучения. И если заряженные частицы быстро тормозятся, то нейтроны и гамма-излучение способно проникать глубоко в ткань. Так вот, реакция с бором единственная, когда продуктами ядерной реакции являются только заряженные частицы, в данном случае – альфа-частица и атомное ядро лития. Эти частицы разлетаются в разные стороны и очень быстро останавливаются – на длине 7 и 5 микрон. Следовательно, всю свою огромную энергию они выделяют в этом малом размере, сравнимом с клетками в нашем организме. И отсюда, собственно, методика — если вы бор поместили в клетки опухоли, то нейтроны сами найдут этот бор, произойдет ядерная реакция, и вся энергия выделится именно в той клетке, которая содержала ядро бора. Для этой методики необходимо обеспечить селективную доставку бора в опухоль и это было сделано. Сделаны препараты, которые обеспечивают селективное накопление бора в опухоли, после чего требуется облучение нейтронами с тем, чтобы произошла ядерная реакция и были повреждены опухолевые клетки с сохранением здоровья человека.
- Получается, методом БНЗТ можно добиться мгновенного излечения? Всего один сеанс облучения и больше никакой болезни?
- Одна из тех двух клиник, которые заработали с 1 июня прошлого года, представляет собой фактически источник нейтронов, в этой клинике БНЗТ нет своего стационара. Больного из обычной клиники привозят примерно за 3 часа, потом берут анализы, за 2 часа до облучения через капельницу вводят препарат адресной доставки бора, в течение 2 часов он накапливается, затем область опухоли облучают нейтронами в течение часа, при этом капельница продолжается, чтобы поддерживалась требуемая концентрация бора в клетках опухоли. После этого заканчивают облучение. Берут несколько анализов, отправляют в стационар под наблюдение и через день-другой его выписывают. Операция разовая. Это обусловлено тем, что опухолевые клетки сложно обмануть второй раз и напичкать их бором. Конечно, если удастся сделать препарат, обеспечивающий повторное накопление бора в опухоли, то для лечения больших опухолей будет эффективно делать два облучения, две фракции, но не более. Заметим, что рентгеном делают обычно более 10 фракций и более 10 раз приходится больному приходить на процедуру.
- Насколько лечение БНЗТ эффективно? Какие опухоли излечиваются этим методом?
- Эффективность — продление жизни и улучшение качества жизни. Если вы этого достигаете, то это работает. Есть такая болезнь как глиобластома — это быстрорастущая опухоль головного мозга; очень многие известные люди умерли в самом расцвете сил от нее. Если человеку ставится этот диагноз, ему остаются считанные месяцы, и ничего с этим не поделаешь. Методика БНЗТ всегда позиционировала то, что она может их лечить. И она действительно их лечит. Быстрорастущую глиобластому легко удается обмануть — она хочет «покушать», хочет завоевать жизненное пространство, ей нужно строить белок, поэтому если ей дать слабую кислоту как фенилаланин, а «паровозиком» прицепить бор, то она активно накапливает его. В Университете Хельсинки финские врачи и медицинские физики достигли больших успехов в лечении на ядерном реакторе больших опухолей шеи и планируют это лечение продолжить в уже созданной клиники, оснащенной не ядерным реактором, а ускорителем заряженных частиц. Особенность БНЗТ, выявленная в этих лечениях, в том, что эта терапия сохраняет кожу, это очень важно для человека. Есть еще ряд опухолей, которые пробовали лечить на ядерных реакторах, и это дало хорошие результаты. Сейчас из тех двух клиник, которые заработали, одна специализируется на больших опухолях шеи, другая на глиобластомах. Также методика БНЗТ будет работать на метастазах — в этом смысле глиобластому легко отличить, потому что у нее практически всегда есть метастазы. Если вырезать глиобластому хирургически, все равно остаются какие-то фрагменты, которые по каким-то причинам знают, что большую часть опухоли вырезали — они начинают метаться, уходить в другие места. БНЗТ успешно уничтожает как саму опухоль, так и ее метастазы.
- А если мы имеем дело не с глиобластомой и не с большой опухолью шеи, то метод БНЗТ поможет?
- БНЗТ — не панацея от всего, это лишь один из методов. Пока доказательно изобретено только одно лекарство в двух разных вариациях: фенилаланин — кислота, которая позволяет накапливать бор в тех опухолях, которым надо расти. В метастазах бор накапливается хорошо, поэтому метастазы меланомы лечатся хорошо. Потенциально самый большой рынок спрос на БНЗТ будет со стороны опухоли груди. Положительные результаты по ее излечению уже получены, но пока ни одна клиника это не использует. Сейчас мы находимся в самом-самом начале развития БНЗТ, при том, что требуется тысяча, другая, третья клиник в мире, пока заработали только две и еще четыре в стадии запуска. И одну из этих четырех, клинику в Сямыне (Китай), оснастили источником нейтронов, предложенным и разработанным в ИЯФ СО РАН.
- Сколько будет стоить лечение методом БНЗТ?
- БНЗТ - это та методика, которая имеет свою историю. Был большой прорыв, когда изобрели препарат, который накапливает бор, потом провели на ядерных реакторах исследования и доказали эффективность методики. Потом встала задача создать мощный источник нейтронов, причем не каких-то простых, а хитрых — не тепловых, которые человечество умеет делать, не быстрых, которых человечество тоже умеет делать, а эпитепловых, промежуточных. И эта задача оказалась сложной для человечества. Потребовалось 30 лет усилий мирового физического сообщества, чтобы ее решить. Именно потому, что ее удалось решить, запущены первые две клиники, в стадии запуска другие 4. Поскольку физическая задача решена, то на первый план вновь выходят препараты адресной доставки бора – надо сделать новые, более эффективные и, конечно, понизить их цену. Сейчас для терапии пациента этого препарата требуется на 2 миллиона рублей. В тех двух клиниках в Японии лечение покрывается государственными средствами, поэтому сейчас стоит задача разработки новых препаратов с целью существенного снижения цены. Я думаю, когда заработают новые клиники, это будет неизбежно произойдет. На фоне 2 миллионов рублей на препарат, стоимость эксплуатации источника нейтронов мала, поэтому есть большой потенциал к снижению стоимости лечения из-за появления новых препаратов. Тогда БНЗТ будет действительно доступной, а пока это только экспериментальная система.
- Установку в ИЯФ СО РАН вы называли более идеальной, чем японскую. Почему?
- Перед физиками была поставлена задача — сделать пучок нейтронов относительно низкой энергии, желательно — моноэнергетичный. Известно, что наилучший способ получить такие нейтроны – это использовать литиевую мишень и пучок протонов с относительно низкой энергией, но большим током. В этом случае изначально генерируются нейтроны с наименьшей возможной энергией. Но она все равно больше, чем энергия тех нейтронов, которыми требуется облучать. И из тех нейтронов с наименьшей энергией относительно проще сформировать моноэнергетичный спектр тех нейтронов, которыми мы будем облучать. Если генерируемая энергия этих нейтронов больше, то тогда в этом спектре будет больше быстрых нейтронов и больше тепловых нейтронов, он будет менее идеальный, с этим ничего не поделаешь.
Когда идея БНЗТ начала осуществляться 30 лет назад, сделать такой источник нейтронов казалось нереальным, ускорителей заряженных частиц с такими параметрами не было, а сделать литиевую мишень на такие параметры пучка казалось нереальным. Что было нашим основным вкладом, так это то, что мы, понимая цель, сказали, что надо делать идеальное решение — и для этого предложили вообще новый тип ускорителя протонов. Также нам повезло, что мы не знали, что литиевую мишень сделать невозможно. Мы ее начали делать и быстро нашли идеальное решение, которое сейчас используется практически всеми. Но чуть раньше японцы использовали другие решения. Они разработали установку БНЗТ с чуть большей энергией — энергию легче поднять, чем ток. Соответственно, бериллиевая мишень генерирует чуть более энергетичные нейтроны. Тем не менее, эти нейтроны, которые формируются в не совсем идеальном решении, пригодны для терапии, и первые две клиники оснащены именно этим источником. Но уже в трех из четырех строящихся клиниках будет использовано идеальное решение — литиевая мишень и пучок протонов низкой энергии с большим током.
- Получается, установка ИЯФ СО РАН значительно лучше?
- Японцы, чтобы в марте 2020 года получить разрешение на лечение, построили экспериментальную установку аж в 2009 году, с 2016-2018 годах они проводили клинические испытания фазы II, вылечили около 60 человек, наблюдали, никому не говорили, что они делали, для того, чтобы доказать своему министерству, что метод работает и получить лицензию. Результаты этих клинических испытаний 2016-2018 годов были опубликованы в научных журналах только в 2021 году, после получения лицензии. В настоящее время это решение компании Сумитомо единственное, которое имеет все официальные разрешения и на лечение, и на использование источника нейтронов. Нам это только предстоит.
- Когда можно ожидать в России больницу БНЗТ?
- Вы не поверите — скоро. Так случилось, что идеальное решение, которое удалось реализовать для БНЗТ, например, проектные параметры пучка, были получены нами достаточно давно, 6 лет назад, в 2015 году. В некотором смысле мы, Российская Федерация, могли быть первыми в мире, как Гагарин в космос, но потребовались еще дополнительные аргументы, чтобы убедить правительство. Дополнительные аргументы — это, конечно, было создание установки для клиники Китая. Это было феноменально. Объясню, чтобы был понятен масштаб: есть идея, которая вдруг реализовалась на экспериментальной установке. Затем в эту идею, реализованную на экспериментальной установке, поверила американская компания, которая вложилась, которая довела это до коммерческого продукта. И этот коммерческий продукт был поставлен в самую огромную страну — в Китай. И если там будет все отлично, рынок Китая будет завоеван этим продуктом.
В Китае еще не начали лечить, в том числе из-за задержек, связанных с пандемией. Мы в прошлом году, в марте, разобрали установку после получения на ней проектных параметров, но отправить в Китай удалось только в сентябре, и только потому, что это медицинское оборудование. Кстати, сегодня знаковый день — утром Иван Щудло — основной оператор на нашей установке — полетел в Китай с тем, чтобы выводить эту установку уже в Китае на проектные параметры.
Мы не ограничились тем, что мы сделали установку. У нас получилось очень удачное взаимодействие с Университетом Цукубы, в котором, кстати, впервые в мире начали лечить протонами. У японцев был уже опыт в лечение методом БНЗТ на ядерном реакторе и они понимали, что надо, а у нас уже была работающая установка. Команда из Университета Цукубы часто приезжала сюда, в том числе и зимой, и мы проводили совместные исследования. Один из молодых ученых даже защитил диссертацию по этой теме. Это было очень плодотворно, для нас знаково и интересно, и когда на конгрессе по БНЗТ японца, который выступал с докладом об этих исследованиях, спросили — «А что вы поехали-то в Сибирь?», он ответил очень просто: «Мы поехали в Сибирь, потому что только там есть источник нейтронов, доступный для проведения исследований».
После этого мы облучали мышек, даже получили хорошие результаты. Но мышки — это не тот объект, на котором легко показать эффективность БНЗТ. Она маленькая, а размер пучка у нас сантиметров 10, мы ее облучаем фактически всю, в том числе и печень, и почки, в которых также накапливается бор. Только из-за случайностей, нам вообще удалось вылечить мышек с привитой глиобластомой, но с мышками работать сложно. В прошлом году мы начали в инициативном порядке лечить домашних питомцев — котов, кошек и собак, чтобы для себя понять, как это работает. Продолжать лечение питомцев мы не будем. Мы получили этот положительный опыт и не будем дальше этим заниматься, потому что есть другие цели — в некотором смысле, мы решили эту задачу. Удивительно, как это всё сработало. И в тот момент, когда мы готовили собаку к облучению, к нам на экскурсию на 5 минут завели главного онколога Москвы, но он задержался на 1,5 часа. Ему было интересно, что и как мы лечим у собаки, как укладываем ее, как облучаем. Может быть с его подачи о наших достижениях стало известно в правительственных кругах
К визиту премьер-министра России Михаила Мишустина сюда 5 марта его служба была уже информирована об установке БНЗТ, и за день до визита премьер-министра в ИЯФ СО РАН я вместе с директором нашего института академиком П.В. Логачевым ездил в город на очную встречу сразу с двумя министрами — министром здравоохранения Михаилом Мурашко и министром науки и образования Валерием Фальковым. Был достаточно откровенный, местами жесткий разговор, но все закончилось благополучно – было принято решение о том, что метод БНЗТ надо внедрять в России.
На следующий день премьер-министр Михаил Мишустин говорил на камеру про БНЗТ, после чего было принято правительственное решение. Оно за это время слегка модернизировалось, но сейчас оно окончательное, бесповоротное. Для нас довольно сложное, но здорово, что оно такое получилось. А именно: мы делаем источник нейтронов для Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России. Мы должны запустить его в 2024 году и поддерживать его в работоспособном состоянии сначала для проведения клинических испытаний методики БНЗТ, а затем, надеемся, уже для планового лечения больных. Решения уже безвозвратное, поскольку первый транш денег на изготовление такого источника нейтронов пришел вчера.
- Много работы потребовалось для такого фантастического результата?
- Конечно потребовалось сделать много работы, потребовалось много денег и много времени. Любая прорывная работа, не может сделаться одномоментно. Первые деньги пришли к нам в 2000 году. Потребовалось 20 лет и 47 грантов и контрактов для того, чтобы появилась экспериментальная установка, которая стала прототипом и для установки в Китае, и для той установки, которую мы поставим в Онкоцентр им. Н.Н. Блохина.
- Как обстоят дела с конференциями и школами? В 2019 году вы планировали запустить первую всероссийскую школу молодых ученых по БНЗТ — как она прошла?
- Первая всероссийская школа молодых ученых в области бор-нейтронозахватной терапии прошла в октябре 2019 года в Технопарке Академгородка, причем нам удалось пригласить самых лучших лекторов со всего мира. Это были ученые из Аргентины, Германии, Японии, Италии, США и Южной Кореи. В прошлом году мы провели вторую школу молодых ученых — в условиях пандемии мы уже не смогли пригласить иностранных ученых. Я надеюсь, всероссийская школа молодых ученых будет проводиться ежегодно. В октябре этого года мы планируем провести третью школу, а в следующем году совместим ее с 11-ой международной школой молодых ученых по БНЗТ. Такую школу раз в два года проводит Международное сообщество по нейтрон-захватной терапии. Международное сообщество долго принимало решение о том, чтобы провести международную школу в Сибири, вплоть до вопроса: «А к вам самолеты летают? Медведи ходят?». Но после того, как в рамках сотрудничества к нам приезжали ученые из Университета Цукубы, они признались: «А у вас аэропорт круче, чем у нас в Токио». Уже многие известные ученые хотят приехать к нам на международную школу по БНЗТ.
- Может ли установка для БНЗТ помочь в других сферах? Как еще ее можно применить?
- Эта установка обладает возможностями большими, чем требуется для БНЗТ. В частности, мы может варьировать энергию в меньшую сторону, можем изменять ток в меньшую сторону аж на 7 порядков. Установка стала востребована для других проектов, не только для БНЗТ. На установке мы можем и умеем получать не только эпитепловые, но и тепловые, над-эпитепловые, моноэнергетичные и даже быстрые нейтроны. Так, мы тепловыми и быстрыми нейтронами облучали материалы, разработанные для международного термоядерного реактора ИТЭР в Кадараше (Франция) - крупнейшей экспериментальной установки в мире. Сейчас мы подготовились к длительному эксперименту, когда быстрыми нейтронами будем облучать оптические кабеля, разработанные в Центре ядерных исследований Сакле во Франции для работы Большого адронного коллайдера в ЦЕРНе в режиме высокой светимости. Сейчас в Европе локдаун, но, кажется, ожидаются послабления, так что надеемся осенью получить от них посылку с кабелями и затем вместе с французскими специалистами будем изучать радиационную стойкость оптических кабелей.
- Сейчас на установке БНЗТ ведутся какие-то работы, где-то закручиваются гайки, ходят рабочие. Что происходит?
- Мы сделали ускоритель нового типа и изучаем его свойства и возможности. Зачастую доходим до предельных параметров, из-за чего он, этот самый ускоритель, портится. Это неизбежно, если мы хотим получить новые знания. Ну а сейчас мы его собираем, после того, как подремонтировали. Зато теперь мы знаем режимы, которых нельзя допускать, и в установке для Онкоцентра им. Н.Н. Блохина мы будет обеспечивать такой режим, чтобы установка работала долго и стабильно.
- Что фиксируется на этой доске?
- Это наша доска задач и достижений. Например, слева научные статьи 2020 года, которые мы планировали и опубликовали – они обведены кружком и видно что все опубликовано. Справа — наши научные задачи этого года и их выполняемость. Например, мы неожиданно сами для себя сделали протонный микроскоп и уже получили положительные результаты его работы.
- Протонный микроскоп сильнее, чем электронный? В чем его функция?
- Он дает другое. Например, в нашей работе важна литиевая мишень. Литий в воздухе быстро вступает в химические соединения, поэтому его как-то изучить, выяснить, какой чистоты напыленный на подложку мишени литий практически невозможно. Мы понимаем, что мы готовим литиевый слой хорошего качества, но насколько хорошего? Нет методик определения этого. И вот в тот момент, когда изучали ядерные реакции с испусканием альфа-частиц, неожиданно для себя поняли, что мы еще и регистрируем обратно рассеянные протоны. Тогда мы поставили литиевую мишень и увидели, что протоны рассеиваются только от лития. Если бы была какая примесь, то мы бы увидели протоны с большей энергией, а этого не произошло. Мы получили феноменальный результат, мы достоверно уверены, что наблюдаем чистый литий, даже чище того, что произвели на заводе химконцентратов.
- Институт ядерной физики сам производит литиевые мишени?
- Да, у нас есть отдельная комната, разработан стенд напыления лития, и это очередной случай, когда отсутствие знаний помогает. Когда мы начинали работу, миру было известно, что литиевую мишень сделать практически невозможно, но хорошо, что мы не знали об этом. Из-за недостатка средств мы сделали упрощенный стенд по напылению лития, а оказалось, что в этом нет ничего страшного, он столь же эффективен. Когда японские ученые из института Окинавы были здесь и увидели стенд, они посмотрели и удивились: «А что, так можно было?»
- Что произошло, если бы установку БНЗТ в Онкоцентре им. Н.Н. Блохина открыть не разрешили? Как вы бы двигались дальше с проектом бор-нейтронозахватной терапии?
- В той бункере <показывает рукой> планировалось провести клинические испытания: мы уже облучали клетки, мышек, кошек, собак, планировали людей. Думаю, это действительно задело кое-кого и заставило их обратить внимания на ИЯФ, что какие-то странные физики планируют в Институте ядерной физики клинические испытания. Надо было поставить невозможную цель, чтобы тебя поправили. Мы были готовы к проведению клинических испытаний в институте — просто дайте нам разрешение и мы пролечим. Но, с моей точки зрения, получилось лучше.
Открытие установки БНЗТ в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России ожидается в 2024 году — это будет настоящим прорывом в лечении раковых опухолей. Новая методика позволяет лечить практически неизлечимые опухоли.
У метода бор-нейтронозахватной терапии большое будущее — пройдет еще несколько нет, и, возможно, это станет самым приоритетным методом в онкологическом лечении. Мир находится на пороге больших открытий.
